News n° 178
Come riprogrammare le cellule staminali
TROVATO CHE POLYCOMB È IL MECCANISMO DI RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE CHE PERMETTE A CELLULE ADULTE DI DIVENTARE STAMINALI IPS
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Sono passati quasi sette anni da quando Shinya Yamanaka, Premio Nobel 2012, dimostrava che le cellule della pelle potevano essere riprogrammate in laboratorio per diventare del tutto simili a cellule staminali embrionali. La scoperta delle cellule staminali pluripotente indotte (IPS) preannunciava di rivoluzionare la medicina moderna: qualunque tessuto lesionato sarebbe potuto essere finalmente ricostruito a partire dalla pelle dello stesso paziente e trapiantato dunque senza alcun problema di rigetto. Ma ancora oggi diverse domande restano aperte: come fare per generare in vitro, a partire dalle cellule IPS, tessuti e in un futuro anche organi che siano funzionanti e sicuri? A che stadio della loro maturazione possiamo già ora usare le cellule IPS per studiare le malattie umane in vitro e avvicinarci dunque sempre di più all'unicità di ciascun paziente? Domande che a loro volta ne presuppongono una fondamentale e cioè quali siano i meccanismi molecolari che garantiscono una completa riprogrammazione della cellula differenziata. È a quest'ultima domanda che hanno risposto Casola e Testa con uno studio apparso oggi sulla rivista scientifica PLoS Genetics.
Riprogrammare le cellule in laboratorio significa disattivare i geni specifici della cellula differenziata, quelli che le attribuiscono una funzione specializzata all'interno dell'organismo, e condurla quindi allo stadio di cellula staminale pluripotente in grado di assumere una nuova identità. Per questo è necessario resettare completamente il programma genetico attivando i geni necessari all'acquisizione di una nuova specializzazione. Dei circa 25.000 geni presenti nelle cellule umane infatti solo una piccola parte è espressa ed è proprio la combinazione dei geni accesi e spenti che determina l'identità di ogni singola cellula e ne costituisce l'impronta "digitale", la carta d'identità. I meccanismi che regolano il differenziamento cellulare e ne consentono, di conseguenza, la riprogrammazione dipendono da particolari proteine che agiscono come interruttori molecolari, controllando contemporaneamente l'attività di migliaia di geni. Uno di questi interruttori è Polycomb, un gruppo di proteine che agisce silenziando oltre 6000 geni e il cui coinvolgimento nella formazione di tumori è stato ampiamente dimostrato. Difetti nella regolazione di Polycomb sono infatti comuni in molte patologie, dai tumori come i linfomi, il cancro della prostata, cervello e mammella alle malattie genetiche come la sindrome di Kabuki e ad alcune forme di ritardo mentale.
La novità che emerge dalla ricerca pubblicata da Casola e Testa è che Polycomb, oltre a svolgere un ruolo da protagonista nel differenziamento e nella tumorigenesi, è assolutamente indispensabile anche nel processo di riprogrammazione delle cellule. Inattivando migliaia di geni simultaneamente, Polycomb funziona infatti da interruttore di identità cellulare, "permettendo" la transizione da cellula differenziata a staminale. "Tramite un'analisi funzionale condotta sull'intero genoma abbiamo scoperto che i circa 6000 geni regolati da Polycomb non sono tutti ugualmente importanti nel processo di riprogrammazione. È solo uno specifico sottogruppo che deve essere spento per garantire che una cellula matura torni a uno stato indifferenziato. Senza questi geni chiave (una sorta di "core business della cellula") non è possibile generare cellule staminali da cellule della pelle" commenta Casola, direttore del gruppo di ricerca IFOM di Immunologia molecolare e biologia dei linfomi.
"Questa scoperta rappresenta un importante contributo per la ricerca sulle cellule staminali. Le sue ricadute però non si limitano esclusivamente all'area della medicina rigenerativa" ci tiene a precisare Testa, che in IEO coordina il programma di ricerca Epigenetica delle cellule staminali, "Adesso che abbiamo identificato i geni chiave controllati da Polycomb possiamo studiarne la funzione in condizioni patologicamente molto rilevanti, come i tumori. Alla luce anche dei nostri risultati infatti emerge sempre di più come il cancro sia la conseguenza di un disturbo di identità della cellula che perde la sua impronta e acquisisce nuove proprietà in maniera molto simile a una riprogrammazione".
Molti dei meccanismi che portano una cellula differenziata a diventare staminale orchestrano anche la transizione da cellula normale a tumorale con sorprendenti analogie tra i due processi. "Ciò conferma ancora una volta il valore trasversale della ricerca di base che, con un approccio multidisciplinare basato sulla genomica, sulla biologia computazionale e sulla proteomica, ci ha portati a scoperte che aggiungono nuova conoscenza in aree della scienza apparentemente lontane, come la medicina rigenerativa e l'oncologia" riflettono gli scienziati "Inoltre, considerando che le attese rispetto a queste tematiche sono altissime, spesso anche superiori al reale stato dell'arte, le acquisizioni della ricerca di base risultano fondamentali, indispensabili per costruirci un quadro conoscitivo solido e affidabile".
La ricerca è stata realizzata grazie al supporto, fra gli altri, di Epigen, ERC, AIRC, Fondazione Giovanni Armenise/Harvard e del bando Giovani Ricercatori del Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali che nell'anno 2008 ha selezionato e finanziato oltre cinquanta progetti di ricerca della durata di tre anni condotti da ricercatori under 40.
Polycomb, epigenetica e riprogrammazione
Tutte le cellule del nostro corpo, che siano del cervello, del cuore, dei muscoli o di qualsiasi altro organo, sono dotate dello stesso identico genoma eppure è evidente quanto siano differenti per forma e funzione. Cosa rende quindi così diverso un neurone da una cellula della pelle? Dei 25.000 geni presenti in ciascuna cellula solo un determinato gruppo è espresso mentre gli altri sono silenziati. Questo meccanismo selettivo avviene a livello epigenetico (dal greco "sopra i geni") ovvero tramite modifiche chimiche che governano l'espressione genica attivando o reprimendo determinati geni senza alterare la sequenza del DNA. Una delle modalità con cui avviene la regolazione epigenetica è la modificazione degli istoni, proteine che legano il DNA e permettono la formazione della cromatina. Numerose sono le modificazioni istoniche ad oggi individuate: metilazione, ubiquitinazione, acetilazione e fosforilazione. Considerate nell'insieme queste costituiscono una sorta di "chiave di lettura" del DNA che assegna ad ogni gene l'attributo acceso o spento. Diversi laboratori in tutto il mondo stanno cercando di decifrare il codice epigenetico della cellula e molti risultati sono già stati ottenuti attribuendo un significato funzionale alle diverse modificazioni chimiche identificate. Una di queste è la metilazione della lisina in posizione 27 dell'istone H3 (indicata come H3K27me) che determina un segnale di silenziamento.
Durante lo sviluppo embrionale quando le cellule staminali pluripotenti si differenziano per acquisire la forma e la funzione del tessuto che andranno a costituire, a livello degli istoni avvengono una serie di modificazioni epigenetiche che accendono i geni specifici per la funzione della cellula e spengono gli altri. A partire dal 2006, in laboratorio è possibile indurre anche il processo inverso: modificando l'espressione di alcuni geni una cellula somatica completamente differenziata può essere riportata indietro nel tempo fino ad acquisire nuovamente le caratteristiche della cellula staminale embrionale. Questo processo è detto "riprogrammazione" e ha aperto una nuova traiettoria nel campo della medicina rigenerativa. Le cellule staminali indotte IPS sono state a lungo esaminate per studiarne le caratteristiche, valutarne le potenzialità e, soprattutto, comprendere differenze e analogie con le staminali embrionali. Dal punto di vista epigenetico è emerso chiaramente che il segnale di silenziamento H3K27me è fondamentale per definire l'identità di queste cellule tanto da costituire l'impronta che distingue le staminali riprogrammate dalle cellule somatiche.
Chi trasferisce il segnale H3K27me sugli istoni? Si tratta di un complesso di proteine chiamato Polycomb, identificato per la prima volta negli anni '70 nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster. Coinvolto nel differenziamento della cellula e nella trasformazione tumorale, il complesso Polycomb è stato recentemente chiamato in causa anche per il suo possibile ruolo nel processo di riprogrammazione. Con un approccio all'avanguardia, integrando indagini in vivo e in vitro con studi di genomica funzionale, proteomica e biologia computazionale, gli scienziati dell'IFOM e dello IEO hanno scoperto che il complesso Polycomb agisce come un interruttore di identità. Reprimendo contemporaneamente l'espressione di oltre 6000 geni, Polycomb cancella l'impronta della cellula somatica e permette l'acquisizione della nuova identità staminale. Inoltre studiando questo "interruttore molecolare" in un sistema in cui il cambio di identità è così evidente e profondo, come il passaggio da una cellula somatica a una staminale, i ricercatori hanno potuto fare ciò che in altri sistemi fino a questo momento era stato impossibile: arrivare a capire a livello molecolare come avviene questa transizione. Dai loro studi è emerso che solo un sottogruppo dei geni silenziati da Polycomb è effettivamente necessario per garantire la riprogrammazione: questi geni costituiscono il nucleo fondante dal quale si avvia tutto il processo. Questo nucleo è stato definito dagli stessi ricercatori il "core business" di Polycomb e sarà il punto di partenza per i prossimi studi.
Alterazioni dell'asse Polycomb sono frequentemente associate a condizioni patologiche nell'uomo. Dai tumori alle malattie genetiche, dalle malformazioni embrionali al ritardo mentale, sono moltissime le patologie caratterizzate da un forte squilibrio a livello del segnale H3K27me sugli istoni. La spiegazione è facile da intuire: Polycomb è un fattore epigenetico che controlla l'espressione di migliaia di geni, quando questo interruttore generale è difettoso l'effetto sulla cellula è inevitabilmente drammatico. I dati ottenuti con questo studio hanno quindi un valore conoscitivo rilevante non solo per la medicina rigenerativa ma anche per tutte quelle aree in cui si indagano gli effetti devastanti delle alterazioni in Polycomb: l'averne individuato il "core business" permetterà di orientare la ricerca, focalizzandola su un circoscritto set di target.
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FONTE: Molecularlab
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COMMENTO PERSONALE:
Perche ho deciso di riportare questa notizia? Semplice, ho voluto prendere spunto da una notizia recente riguardante le cellule staminali per porre l'attenzione su di un gravissimo "attentato" al genere umano che si sta perseguendo da diversi mesi (o anni ?) ai danni dei migliaia di malati terminali, in gran parte bambini, che a causa della spietatezza di alcune grosse multinazionali farmaceutiche, che mirano a monopolizzare una cosa che non appartiene a loro, ma che potrebbe fruttare loro un potere oltre ogni immaginazione: quello della vita o della morte di migliaia di persone!
Sono esagerato? Io credo di no!
Faccio una ipotesi che fare ricadere su di me l'incazzatura di alcuni qui sul forum (ma va bene cosi, massimo rispetto per le critiche): un po di mesi fa, non ricordo dove sul forum, posi una domanda del genere:
"Secondo voi se si fosse scoperta la cura per il cancro e (ragionando per assurdo) questa cura proverrebbe dalle cellule staminali impiegate ad esempio con una semplice "curetta" di 10 iniezioni che costerebbero si e no 10 euri per esempio, questa cura sarebbe liberamente attuata?
Pensateci bene........
Perche tutto questo discorso? Vediamo prima coso sono le cellule staminali:
Le cellule staminali sono cellule presenti in ogni organismo. Si caratterizzano dalle altre perche' sono cellule non differenziate, o non specializzate, nel senso che non hanno ancora una funzione ben precisa all'interno dell'organismo stesso. Le staminali possono riprodursi in maniera pressoche' illimitata, dando vita contemporaneamente ad altre cellule staminali e a cellule precursori di una progenie cellulare destinata a differenziarsi e a dar vita a tessuti e organi, come i muscoli, il cuore, il fegato, le ossa ecc.
Le staminali possono essere totipotenti, quando danno luogo a tutti i tessuti, pluripotenti (o multipotenti), quando possono generarne solo alcuni, e unipotenti, quando danno vita solo ad un tipo di cellula.
Attualmente uno dei maggiori utilizzatori a scopo terapeutico in Italia delle staminali è il
Prof. Davide Vannoni, il quale con grossi sforzi sta cercando di far capire (non c'è peggior sordo.......) allo Stato Italiano (e indirettamente al mondo intero, come tra l'altro fanno altre centinaia di suoi "onesti" colleghi) che dove le tradizionali cure nulla possono e non lasciano speranza fuorche la morte o il miracolo (ma il miracolo non lo contempliamo per ora poiche è sopra ogni comprensibile scienza medica ) le staminali possono dare una speranza.
In Italia questa speranza assume l'appellativo di "cure compassionevoli".
Bambini come Sofia, Roberta, Alessio ..... colti da malattie neuro degenerative terribili potrebbero vedere un po di luce da questo tipo di cure. Ma lo stato Italiano, detto molto francamente, le considera "vittime sacrificali". Perchè?
Semplice perchè se ci si accorge che poi la cura funziona, poi chi ci guadagna visto che questo tipo di terapia non ha costi mostruosi, che avrebbe, se tra la cura e il malato ci si interponessero le case farmaceutiche e anche lo stato?
Perche le staminali non sono cellule prodotte in laboratorio, ma sono cellule che produciamo noi stessi nel nostro corpo e quindi sono di nostra proprietà
Ma lo stato questo lo sa..... e anche le case farmaceutiche.
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Vi posto un'intervista al prof. Vannoni e come ultimo un video di un intervista che Giulio Golia (le iene) ha fatto allo stesso (ascoltate cosa lascia intendere a proposito del "business" che vogliono creare.....
Prof. Davide Vannoni, perché la Stamina Foundation?
La Stamina Foundation Onlus è una fondazione senza fini di lucro che ha come obiettivi quello di diffondere la conoscenza sulle cellule staminali e di promuovere le cure su diverse patologie per le quali sono già presenti in letteratura sperimentazioni accreditate sull'uomo.
La Stamina ha acquisito e mette a disposizione gratuitamente una metodica innovativa per il trattamento delle cellule staminali mesenchimali da stroma osseo, il know how non è però solo di tipo biologico, ma anche medico e si fonda sulle metodiche di somministrazione e di dosaggio delle cellule staminali in modo specifico in funzione della patologia e dello stato di salute del malato.
La Stamina Foundation non ha mai preso denaro da nessun paziente, è sempre stata finanziata dai soci e da associazioni amiche ed ha sempre messo a disposizione gratuita la propria metodica.
Ritengo personalmente e lo dichiariamo esplicitamente nel nostro sito che il futuro sia oggi e che i ritardi nell'applicare metodiche che potrebbero salvare la vita o migliorare nettamente lo stato di patologie senza cura a centinaia di migliaia di persone sia un insulto alla morale ed alla dignità umana.
Nel sito riportiamo il risultato di anni di raccolta di articoli scientifici accreditati sulle più importanti riviste internazionali che comprovano l'efficacia delle terapie con cellule staminali adulte ed in particolare con le cellule mesenchimali. Noi stessi abbiamo raccolto risultati su diversi pazienti trattati con le nostra metodica e certificati a livello medico.
La nostra battaglia, non priva degli ostacoli che incontra ogni forma di innovazione, è sempre sospinta dai risultati ottenuti.
Prof. Vannoni, lei è un professore di scienze cognitive che cosa centra con le cellule staminali?
Vede prima che essere uno scienziato cognitivo sono un ricercatore, la mia posizione universitaria non è però stato il primo motivo per l'interesse verso le staminali, in realtà prima di essere un promotore di questa conoscenza sono stato un paziente, un paziente soddisfatto dei risultati ottenuti. Il problema che mi sono posto dopo essere stato sottoposto ad ogni tipo di visita ed interventi per 6 anni è stato quello del perché avevo dovuto attraversare mezzo mondo per farmi curare ed ho quindi cercato di importare questa metodica.
Vorrei aggiungere che tra i miei interessi di ricerca vi sono gli aspetti cognitivi delle neuroscienze che approfondisco oramai da anni e che per la prima volta, grazie alla metodica di Stamina ho visto migliorare nettamente in pazienti affetti da gravissimi danni cerebrali.
Quale è la situazione in Italia rispetto alle cellule staminali adulte?
L'Italia è una paese strano, da un lato ha recepito la normativa europea che nasce da una battaglia tra trapiantatori e farmacologi in cui questi ultimi hanno avuto la meglio trasformando, di fatto, le cellule staminali in farmaci. Questo ha posto non pochi problemi, non si possono trattare delle cellule come se fossero delle molecole, ed infatti molte delle regole per la produzione dei farmaci sono incompatibili con la vita cellulare.
L'Italia, mentre era costretta a recepire questa assurda normativa europea ha, però, creato una via di fuga, il decreto Turco-Fazio (DM 56) che permette, per i casi compassionevoli, di non produrre le cellule in laboratori accreditati GMP (Good Manufacturing Practices) fino al 2011. Di fatto, però, questo decreto non viene applicato, impedendo, negli ospedali pubblici, l'accesso alle terapie a migliaia di malati gravissimi e costringendo chi vuole applicare cellule staminali a ricorrere a sotterfugi o escamotage evitando la lavorazione delle cellule per farle rientrare nell'ambito dei trapianti, oppure a violare la legge europea in funzione della scienza e coscienza che ogni medico deve poter esercitare per diritto e per morale nella sua professione.
Oggi quello che sto osservando è semplicemente una spartizione del potere dove "illustri scienziati" stanno occupando intere aree geografiche impendendo l'accesso ad altri indipendentemente dalla bontà della metodica che posseggono. Il futuro in questo caso diventa dopodomani quando la spartizione sarà conclusa sulla pelle dei malati. Con questo va però sottolineato che il nostro paese possiede ottimi ricercatori che seriamente stanno portando avanti la conoscenza di base su questo complesso e affascinante mondo delle cellule staminali.
Contro di lei e la Stamina Foundation è stata mossa una campagna mass mediatica nel mese di dicembre 2009 a qualcosa da commentare al riguardo?
Ciò che diversi giornalisti (non tutti) hanno scritto sotto dettatura degli inquirenti e senza controllare le informazioni non mi interessa più di tanto, mi fa pensare che i primi a non avere fiducia nella giustizia siano proprio coloro che dovrebbero amministrarla, se i processi avvengono prima che in tribunale sui giornali con l'esplicito obiettivo di rovinare la vita delle persone prima di averle giudicate, questo è un problema di altro genere a cui dovrebbe dare risposta un paese civile.
Prescindendo da questo che considero irrilevante rispetto al tema delle staminali, vorrei sottolineare che né io né la mia fondazione abbiamo mai speculato sui malati, alcuni di questi hanno pagato ad una azienda estera costi che sono serviti alla produzione cellulare (l'insieme dei costi per portare avanti una linea cellulare è di poco più di 15000 euro) propria e per altri pazienti a cui sono state prodotte le cellule gratuitamente.
Il poco avanzo (circa 6000 euro per paziente) sono serviti ad impiantare un laboratorio che avesse caratteristiche in linea con la normativa europea, ma in tutto questo la Stamina Foundation non centra nulla se non in quanto ha in concessione la metodica che è stata applicata con successo.
Per dare un'idea di quanto avvenuto immaginatevi questo: state passeggiando e raggiungete un incrocio dove vedete due scolaresche (circa 60 bambini) che stanno attraversando la strada ed un camion che a tutta velocità sta per investirli. Vi buttate in mezzo alla strada e ne riuscite a salvare più di 50. Vicino all'incrocio è presente un vigile che vi vuole multare perché avete attraversato con il giallo ed anzi chiama un suo amico giornalista che senza chiedervi nulla o approfondire l'accaduto così titola "Truffa internazionale ai danni del codice della strada".
Il consiglio implicito del giornalista è: "bambini, se vedete un camion che vi piomba addosso mentre attraversate, sdraiatevi sulle strisce pedonali ed aspettate immobili".
In sintesi quello che è successo: delle più di 50 persone salvate non interessa a nessuno tanto che hanno dovuto riunirsi in un comitato e combattere legalmente per riprendere le cure interrotte (comitato-staminali.it), senza pietà, dalla burocrazia ospedaliera.
Purtroppo la vita di ognuno di noi è piena di incroci, semafori e camion impazziti. Alla fine non vi preoccuperete di coloro che sono rimasti sul ciglio della strada ad osservare pur potendo intervenire, i conti li devono fare con la loro vigliaccheria e neppure di quelli che hanno provato a farvi lo sgambetto mentre correvate in soccorso, quello che conta sono i bambini che avete salvato e la vostra sfida è quella di raggiungere l'incrocio successivo, magari stavolta vi capiterà un semaforo verde.
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Questo è il video che vi suggerisco di vedere ed ascoltare cosi se non credete me, almeno crederete lui:
http://www.video.mediaset.it/video/iene ... inali.html
LE STAMINALI NON SONO FARMACI SU QUI POTER LUCRARE, SONO UN BENE DELL'UMANITA'
IO AUGURO A TUTTI QUELLI CHE FANNO FINTA DI NIENTE O CHE SONO IN PRIMA PERSONA DA OSTACOLO A TALI CURE, DI SOFFRIRE IN PRIMA PERSONA QUELLO CHE SOFFRONO MIGLIAIA DI PERSONE E BAMBINI CHE POTREBBERO ESSERE CURATE CON SEMPLICI ED ECONOMICHE CURE STAMINALI.
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